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原文報道如下：

重慶醫(yī)科大學謝鵬團隊腸道微生物紊亂引起抑郁障礙

機制研究成果見刊JADVRES

人類疾病的發(fā)生是由基因與環(huán)境相互作用引起的，而生活在人體體內(nèi)和表面的微生物是目前公認的引起人類疾病的重要環(huán)境因素。隨著“人類微生物組計劃（Human Microbiome Project, HMP）”的正式啟動和多組學技術的發(fā)展，越來越多的研究證實了腸道微生物通過腸-腦軸對抑郁障礙具有重要的調(diào)節(jié)作用。然而，其具體機制至今仍不清楚。

        近日，來自重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院謝鵬教授團隊在國際著名期刊Journal of Advanced Research（IF = 10.479）發(fā)表重要研究成果。該研究通過分析“人源化”抑郁小鼠海馬組織中蛋白乙酰化（Kac）和琥珀?；↘succ）水平變化，揭示了腸道微生物調(diào)控抑郁障礙的潛在機制。重慶醫(yī)科大學附屬永川醫(yī)院劉蘭香博士后為第一作者，重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院謝鵬教授為通訊作者。景杰生物為該研究提供乙酰化和琥珀?；揎椊M學技術服務及相關生物信息學分析支持。

1、Kac和Ksucc修飾位點鑒定及二級結(jié)構(gòu)預測分析

研究人員首先采用腸道微生物移植方法成功構(gòu)建了“人源化”抑郁小鼠模型。為分析腸道微生物紊亂是否引起Kac和Ksucc修飾水平變化，作者對小鼠海馬組織進行了Kac和Ksucc修飾蛋白組學檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腸道微生物紊亂可廣泛調(diào)控蛋白Kac和Ksucc修飾。與“健康菌群”受體小鼠相比，“抑郁菌群”受體小鼠中315個Kac位點、624個Ksucc位點具有顯著差異。為探索Kac和Ksucc修飾位點對蛋白質(zhì)功能的影響，研究人員對差異位點進行了二級結(jié)構(gòu)預測，結(jié)果顯示，蛋白二級結(jié)構(gòu)內(nèi)和蛋白表面存在明顯的Kac和Ksucc修飾改變，表明腸道微生物調(diào)節(jié)的賴氨酸Kac和Ksucc修飾可改變蛋白活性及表面特性。

圖1、“人源化”抑郁小鼠模型海馬組織Kac和Ksucc修飾蛋白組學檢測

2、修飾位點保守性及功能分析

已知在真核細胞內(nèi)有20多種PTM，為探索Kac和Ksucc修飾與其他PTM類型的相互作用和影響，研究人員基于小鼠腦組織已知修飾位點數(shù)據(jù)庫分析，發(fā)現(xiàn)238個前期已報道的Kac位點；347個Kac位點和485個Ksucc位點與泛素化修飾位點重疊；143個Kac位點和186個Ksucc位點附近存在不同類型的PTMs。以上分析表明賴氨酸Kac和Ksucc與其他類型的PTM表達存在相關性。

亞細胞定位分析顯示，Kac蛋白主要富集于細胞核和線粒體；Ksucc蛋白絕大部分存在于細胞質(zhì)，表明腸道微生物可通過改變相關蛋白的Kac水平來調(diào)節(jié)細胞核內(nèi)生物過程和線粒體功能；通過改變Ksucc水平來調(diào)節(jié)細胞內(nèi)廣泛的生物學過程。KEGG富集分析顯示，Kac蛋白主要與碳代謝紊亂有關，而Ksucc蛋白主要與突觸囊泡循環(huán)障礙有關。進一步分析發(fā)現(xiàn)，氨基酸合成、糖酵解、糖異生、丙酮酸代謝、三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化等功能通路可同時被Kac和Ksucc修飾，這些功能通路主要發(fā)生在線粒體內(nèi)，表明腸道微生物紊亂可通過引起相關蛋白Kac和Ksucc的改變來影響線粒體功能。

圖2、富集通路overlap分析

3、蛋白互作分析

為探究差異修飾蛋白之間的相互作用，研究人員對差異Kac和Ksucc蛋白分別進行了蛋白-蛋白互作分析。在Kac蛋白分析中，發(fā)現(xiàn)組蛋白改變相關的生物功能和細胞周期兩個富集的網(wǎng)絡；在Ksucc蛋白分析中，發(fā)現(xiàn)核糖體、內(nèi)吞過程和氧化磷酸化富集網(wǎng)絡，這表明腸道微生物紊亂可通過改變組蛋白Kac水平影響轉(zhuǎn)錄過程，并可通過改變核糖體蛋白Ksucc水平影響翻譯過程。綜上，腸道微生物紊亂可通過引起蛋白翻譯后修飾改變影響基因表達。

圖3、蛋白相互作用分析

4、蛋白復合體分析

最后，為探索腸道微生物調(diào)控的蛋白復合體及其功能，研究人員對差異Kac和Ksucc蛋白分別進行了蛋白復合體富集分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，4種顯著富集的蛋白復合體可同時被Kac和Ksucc修飾調(diào)節(jié)，這些蛋白復合體主要與MAPK信號通路有關。這表明腸道微生物紊亂可通過改變MAPK信號通路中相關蛋白的Kac和Ksucc修飾水平來參與抑郁障礙的發(fā)病。

圖4、蛋白復合體分析

本研究從蛋白翻譯后修飾層面探索了腸道微生物紊亂參與調(diào)節(jié)抑郁障礙的發(fā)生發(fā)展的機制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腸道微生物紊亂可引起抑郁小鼠海馬組織中乙?；顽牾；礁淖?，其中腸道微生物紊亂引起的Kac修飾蛋白改變主要與碳代謝擾亂和轉(zhuǎn)錄抑制有關；而腸道微生物紊亂引起的Ksucc修飾蛋白改變主要與突觸囊泡循環(huán)紊亂和蛋白翻譯過程障礙有關。此外，腸道微生物紊亂可通過Kac和Ksucc修飾的相互作用共同引起線粒體功能障礙及MAPK信號通路紊亂。

原文：Liu L，et al., 2020. Comprehensive analysis of the lysine acetylome and succinylome in the hippocampus of gut microbiota-dysbiosis mice. Journal of Advanced.